近日，来自美国范德堡大学医学中心的研究团队，基于多生物样本库数据，系统评估了克隆性造血（clonal hematopoiesis, CH）与类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）发生风险之间的关系。研究结果显示，年龄相关的克隆性造血，尤其是DNMT3A突变驱动的意义不明克隆性造血（CHIP），与迟发性血清阳性类风湿关节炎（SPRA）的发生风险显著增加相关，而与血清阴性类风湿关节炎（SNRA）无明显关联。该研究于2026年3月18日发表于Arthritis & Rheumatology（IF=10.9)。
结果显示，在纳入人群中，共有30,840人存在CHIP，随访期间共发生1,535例SPRA和1,090例SNRA。多队列合并分析表明，CHIP与SPRA发生风险显著相关（HR：1.26，95%CI：1.03-1.52），而与SNRA无显著关联。基因分层分析显示，该关联主要由DNMT3A突变驱动（HR：1.45，95%CI：1.13-1.96），TET2和ASXL1突变未观察到显著效应。
进一步分析发现，CHIP与SPRA的关联主要集中于60岁以上人群，即迟发性RA，而在较年轻人群中未见明显关联。此外，在UK Biobank中，嵌合染色体异常（mCA）亦与SPRA发生风险增加相关，其中常染色体mCA（HR：2.12，95%CI：1.18-3.80）及男性Y染色体缺失（mLOY）（HR：2.85，95%CI：1.57-5.19）均表现出显著效应，而与SNRA均无关联。
在机制探索方面，研究利用遗传预测的补体蛋白水平进行交互分析，发现经典补体通路成分C1r和C1s的遗传预测水平升高可减弱CHIP与SPRA之间的关联，提示补体系统可能在该过程中发挥调节作用。
此外，在RA患者中，CHIP状态与预后相关。在血清阳性RA人群中，携带CHIP的个体总体生存率较低，其中TET2突变相关CHIP与全因死亡风险显著增加相关（HR：2.23，95%CI：1.05-4.74），而在血清阴性RA人群中，未观察到类似关联。
总结
该研究基于大规模人群和纵向随访数据，明确了克隆性造血与RA发生之间的亚型特异性关联，提示体细胞突变相关的造血克隆扩增可能参与迟发性血清阳性RA的发生过程。上述结果为理解RA的发病机制提供了新的证据，并为进一步机制研究和风险分层提供了依据。
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